Identificazione di antivirali innovativi basati sulla tecnologia PROTAC contro l’infezione da SARS-CoV-2

Abstract

La diffusione globale del virus SARS-CoV-2, agente eziologico della malattia COVID-19, ha causato in un anno circa 132 milioni di infezioni e 3 milioni di morti nel mondo1 (Aprile 2021). Nonostante l’avvio della vaccinazione di massa, una quota molto rilevante di popolazione è ancora suscettibile all’infezione e al rischio conseguente di sviluppare forme gravi di malattia. Nuovi approcci terapeutici sono pertanto di fondamentale importanza per complementare la vaccinazione nel contenimento della pandemia.
Di recente sviluppo, la tecnologia denominata PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) sta trovando applicazione nel campo degli agenti antitumorali, emergendo come alternativa promettente, con diversi vantaggi rispetto alla strategia farmacologica tradizionale. La tecnologia PROTAC si basa sull’utilizzo di molecole bifunzionali che riconoscono una specifica proteina bersaglio e ne mediano il legame alla ligasi E3, causandone l’ubiquitinazione e la successiva degradazione da parte del proteasoma. In tal modo, specifiche proteine con un ruolo patogenetico chiave possono essere selettivamente inattivate all’interno della cellula. Questo meccanismo, ancorché finora esplorato quasi esclusivamente in campo oncologico, si presta allo sviluppo di antivirali innovativi alla luce della possibilità di individuare bersagli selettivi critici per la replicazione virale, processo necessariamente intracellulare4. Inoltre, un antivirale costruito come PROTAC presenta molteplici vantaggi rispetto agli antivirali “classici”, infatti: i) la tecnologia PROTAC è efficace anche con una ridotta affinità per il bersaglio, pertanto la barriera contro la resistenza è elevata, ii) la degradazione della proteina bersaglio inibisce tutte le sue funzioni (enzimatica, strutturale, di scaffold) , iii) possono essere inviate alla degradazione anche proteine per le quali è difficile identificare piccole molecole con potenza adeguata.
Su queste basi, Il progetto si propone di identificare nuovi agenti anti-SARS-CoV-2 dotati di un meccanismo di azione innovativo basato sulla tecnologia PROTAC, coinvolgendo il Dipartimento di Biotecnologie Mediche (DBM) e il Dipartimento di Biotecnologie, Chimica e Farmacia (DBCF) dell’Università di Siena e Vismederi srl, azienda leader toscana nell’area dei servizi bioanalitici applicati alla prevenzione e cura delle malattie infettive.